“4P”医学挑战复杂性疾病
来源：同济医学院关工委编辑录入：oy 2010/7/7 11:15:02 2949
来源 《文汇报》2010-6-29 12版
吴家睿!1994 年在瑞士苏黎世联帮理工学院获理学博士学位,现任中科
院上海生科院副院长,中国科技大学系统生物学系主任,中国生化与分子生物
学会副理事长。（臧志成摄）
吴家睿!1994 年在瑞士苏黎世联帮理工学院获理学博士学位,现任中科
院上海生科院副院长,中国科技大学系统生物学系主任,中国生化与分子生物
学会副理事长。（臧志成摄）
中科院上海生命科学研究院副院长吴家睿研究员的“复杂性疾病与系统生物学”主题演讲引起与会者的浓厚兴趣，由于此次演讲涉及的话题可能是很多读者所关心的，我们征得主办者同意，请吴家睿研究员将其演讲的主要内容进行了整理，登载于此，希望能引起更多人的
关注和讨论。
癌症、心脑血管疾病、代谢性疾病等复杂性疾病的形成和发展,通常是由于多种致病的遗传因素与环境因素长时间互动的结果。
基于从个别基因或者个别蛋白质的变化来
解释复杂性疾病发生与发展机制的研究， 显然很难帮助人们全面地认识和抗击疾病。
以生命复杂性为主要研究对象的系统生物学策略，必然是今后开展复杂性疾病发生与发展机制研究的主要途径。
所有种类的生命都有内在联系2009 年，生命科学界乃至整个科学界都在隆重纪念英国生物学家达尔文诞辰200周年。为什么达尔文的地位这么重要？他不只是简单提出进化论，回答生命是怎么起源，我们人类是怎么来的；更重要的是!他建立了一个能够统一千差万别的生物种类的基本理论框架。
自然界存在着多姿多彩的生命类型，从地上跑的兽到天上飞的鸟、从水里游的鱼到肉眼看不见的微生物。如果按照生命起源的宗教性解释，每一个物种都是上帝单独创造的，那么这些不同的生命种类之间显然就是没有关系的。而根据达尔文的进化论，在回答生命起源的同时，也就回答了不同物种、不同生命形式之间的内在关系。
不久前，人们在对达尔文的手稿和资料进行整理的时候发现，达尔文在发表《物种起源》之前!就已经提出了“进化树”的概念（见下图）。
在这颗“生命之树”上，如果把最原始的生命看作是根部，那么随着时间的推移则演化出了树干的许许多多的分叉，代表了不同进化阶段产生的新物种。 这个图象意味着各种类型的生命形式都来源于同一个根部。 也就是说，这颗进化树想传 达的思想是，所有种类的生命形式都存在内在的联系。
基于这么一棵进化树，我们研究一个物种，比如说细菌，我就可以相信：细菌适用的东西，对大象和对人也一样适用,也就是说，由于所有种类的生命都源于同一个祖先，因此不同的生命形式遵循着统一的规律；从任何一种生物学材料获得的知识，通常都可以作为基本规律外推至不同的物种。在我看来，这种统一图像的提出是达尔文对现代生命科学所做出的最伟大的功绩,。
在达尔文时代，人们并不清楚生命统一的物质基础是什么。到了上世纪50年代，科学家寻找生命统一规律的物质基础的工作获得突破；其代表人物是两位当时还在剑桥大学读博士学位和做博士后研究的年轻人克里克和沃森,。他们发现了负责生命遗传活动的基本分子结构---DNA双螺旋。DNA双螺旋的基本构成单位是4种简单的化学小分子,称为碱基。4种碱基不同的排列组合就决定了生物的不同。这就好比26个英文字母可以有无穷多种组合，写出内容截然不同的书来。不管是微生物、植物，还是动物，其体内都拥有这样一个双螺旋，每一个特定的DNA双螺旋分子记载了每一个特定的生命个体所有的遗传信息。由此，生命统一性的物质基础被科学家找到了。
遗传信息为什么这么重要？因为生命与非生命最根本的差别就在于!，生命能够通过遗传的方式繁衍自己的后代。生物体一代一代往下传递的最重要的就是载有遗传信息的DNA双螺旋分子。信息是每一种生物体存在的基础，如果一个物种不能保证信息的传递，那就会导致灭绝。同样，进化的基础也在于遗传信息的变异与传递，那些对个体有利的遗传变异被保留在DNA双螺旋分子上,并且按照达尔文的“适者生存”的原则被一代代地遗传下去。
DNA上的遗传信息又是如何用来指导个体的生命活动?这是随着DNA双螺旋发现而诞生的分子生物学要努力回答的关键问题。研究者发现，遗传的基本功能单位称为基因，是DNA链上的一段由4个碱基组合起来的序列,短的不过数百个，长的则有数千个。通常一个基因决定一种
蛋白质。 也就是说，一个基因所含的遗传信息，通过细胞内一系列复杂的反应，最终导致了一种蛋白质的形成。蛋白质是所有生物体用来干活的主要分子，如肌肉能够运动是因为在肌肉中有肌动蛋白，这些蛋白能够进行舒展和收缩；人能呼吸空气是因为血液中有血红蛋白，血红蛋白可以结合空气中的氧，并把氧输送到体内各个部位。蛋白质之所以能完成这些活动是因为它具有的复杂的空间结构，干不同的活用不同的结构。
如果把一个有机体内所有DNA分子序列集合(通常称为“基因组”) 看作是一本生命之书!那么基因就是书内具体的功能指令，而蛋白质就是依据这些具体指令制造的功能构件。简而言之，20世纪的生命科学就是围绕着基因和蛋白质这条主线展开的；所有种类的生命个体的构成和活动都被统一在这些生物分子基础之上(见上图)。
条条大道通“罗马”
“条条大道通罗马”——这里“罗马”是指疾病。就是说疾病是
多因素相互演化的结果，同一种疾病的发生并不会只源于单独的一条
路。 一基因，一疾病的时代已经一去不复返了。
20世纪分子生物学奠定的生命统一图像也深刻地影响着人们对疾病的认识。大多数研究者认为，个别基因或者蛋白质的异常变化是疾病发生发展的主要原因，由此形成了“一基因，一疾病”的观点。
随着人类基因组计划的完成，生命科学进入了“后基因组时代”。 人们意识到，生命是一个复杂的非线性系统，不论是正常的生理活动还是异常的病理活动，都是由众多的生物分子相互作用来实现的。越来越多的证据表明，生物分子之间的相互作用会导致新性质或功能的产生，往往这些新产生的性质或功能是难以从形成它们的物质基础上推导出来的。这些新概念正在改变着传统的疾病观。英国《自然》杂志在2008年6月登载了一篇文章就明确提出，“一基因，一疾病的时
代已经一去不复返了”。这一观点对理解下面我所要讨论的复杂性疾病非常重要。
我今天在这里讨论的主要是慢性非传染性疾病，包括肿瘤、神经退行性疾病(如老年痴呆)、代谢性疾病（如肥胖和糖尿病）和心脑血管疾病等。纵观人类文明社会出现以后的整个疾病史，早期基本上以传染性疾病为主，那时各种各样的病毒性、细菌性传染病是对人类最大的威胁。如早期的天花、2003年的SARS以及最近的新型流感,这些都是传染病。随着社会的进步，药物（特别是疫苗的发明）使得人类能够把这些传染性疾病基本控制住。世界卫生组织甚至在1970年代宣布，人类已经消灭了天花。但是，在当今这个科技发达的文明社会，我们却发现，慢性病患者正在迅速地、显著地增加。对大部分国家来说，目前对人们健康威胁最大的，不再是传染病，而是慢性病！
为什么慢性病现在成了一个主要的问题？一个主要的解释是世界进入了老龄化社会。随着卫生条件的改善、医学的进步和传染病的控制，人的平均寿命大大延长，世界上大多数发达国家一直保持着人口年龄的持续增长。我国改革开放以来，社会经济迅速发展，人口年龄也有了明显的增长；目前我国60岁以上老年人口已达1.43亿；预计到2050年，60岁以上的人口将占我国总人口的三分之一。从医院到卫生部的统计都表明，几乎所有类型的慢性病发生与发展都与年龄的增加紧密相关。 顾名思义，慢性病就是在人的生长过程中逐渐发展形成的疾病。如果把人体视为一部汽车，那么随着行驶时间的增加，即老龄化，机体的各种零部件将逐渐老化、磨损，出问题的概率必然会增加。
所有的慢性病都属于复杂性疾病。首先，所有的复杂性疾病都不是由单独一个因素能够导致的。肿瘤被普遍认为是来自多基因突变的后果。一项采用当前的先进测量DNA序列技术研究肺癌细胞基因组的结果揭示,在一种肺癌细胞里就存在着2万多个碱基突变.显然,人们要对付一个遗传异常引发的问题肯定要比解决众多遗传变异导致的问题要容易得多。现在经常看到报道说，某某科学家找到一个基因突变，从而对肿瘤提供了新的治疗手段。但是实际上应该理解为，这个发现只是为对付肿瘤复杂性问题的某一个方面提供了一种可能性。我们一定要记住，任何一种复杂性疾病不是由单一因素引起，而是多因素作用的结果。
所谓的多因素不仅仅是遗传因素，还包括我们所处的环境因素，例如日常饮食或者是体育锻炼。糖尿病是当前危害我国国民健康的重大慢性病之一，据中国糖尿病学会今年4月份在美国权威杂志上发表的调查报告，中国现有糖尿病病人共9250万! 已经成为世界患糖尿病最大的国家* 研究结果已经表明! 我国糖尿病的高发病率不仅是由于遗传变异的作用，而且也与人群日常饮食的营养失衡和运动匮乏有关。因此，复杂性疾病涉及的不仅有多种遗传因素，还有多种环境因素，而且这些遗传因素和环境因素之间还有着复杂的相互影响。
复杂性疾病的复杂远不止是一个多因素特点，还表现为全身上下的参与。慢性病通常不是身体的一个地方出了问题!也不是体内某个分子出了问题，而是整个系统出了问题。我们生命体各个部件之间不是独立的，它们之间有着复杂的相互作用。比如说身体的代谢活动，要通过我们的脑神经来控制各种激素的分泌，需要有分泌激素的器官参与，激素分泌以后通过血液循环把带到身体的各个激素作用部位。 当我们吃完饭以后，米饭被消化，变成葡萄糖，葡萄糖进入血液，血糖升高，血糖升高以后给胰岛一个信号，胰岛赶紧释放胰岛素，胰岛素跑到肝脏、脂肪、肌肉里，这些组织在胰岛素信号的调控下，把血液里的葡萄糖通过化学的办法送到细胞里，让血糖的浓度降下来，保持一个正常值。由此可见!这是一个涉及我们身体各个部件、各种组织的系统性活动。
在2型糖尿病的发病过程中，通常涉及到肝脏、脂肪、肌肉对胰岛素响应能力的降低，以及胰岛分泌胰岛素能力的下降。最近的研究揭示，身体的中枢神经系统和免疫系统的异常也在糖尿病发生中扮演了重要角色。也就是说，慢性病的临床症状是由于机体内多种部件都出了问题以后的综合性结果。 
糖尿病也好、肿瘤也好，其实都不是一蹴而就，而是不断演化的结果，“冰冻三尺，非一日之寒”认识到这一点对我们可谓喜忧参半。何以谓喜？因为慢性病不像传染病会瞬间爆发，我们可以有几年甚至几十年的时间来进行防范。所谓的“忧”是得了这种病以后很麻烦，因为花了几年乃至几十年制造出来的病，你不大可能在很短时间里把它消灭。
总结一下，我用两句大家熟悉的说法来帮助理解复杂性疾病：第一种说法是“条条大道通罗马”；这里“罗马”是指疾病，就是说疾病是多因素相互演化的结果，同一种疾病的发生并不会只源于单独的一条路。第二种说法来自托尔斯泰的名言，“幸福的家庭都一样，不幸的家庭各有各的不幸”；我们可以理解为，在定为同一种疾病名称下的病人各自有不同的问题（见左图）。
我们现在的医学需要有一个极大的转变：过去的医生是在看病不是在看人，不管你是什么人，只关心你得什么病。而未来医学更多要关注人，强调个体的特异性。对复杂性疾病来说，这一点更为重要，这就是当前正在兴起的“个体化”医学。
系统生物学时代
复杂性疾病的防治
上个月!英国《自然》杂志为纪念人类基因组计划实施10周年! 组织一批专家写了一组文章，打头的文章谈的就
是生命的复杂性。这组文章给读者传递了一个信息：尽管我们现在把人类基因组32亿个碱基序列怎么排列都搞清楚了，但是距离真正理解生命还很遥远，因为生命的复杂程度远远超出了我们的想象。
面对如此复杂的生命系统!现在需要重新思考一下该怎么着手研究？人类基因组计划以前的生命科学研究方式可以被称之为“碎片化”研究，通常只关注个别的基因或蛋白质。而在今天这个
面对如此复杂的生命系统!现在需要重新思考一下该怎么着手研究？人类基因组计划以前的生命科学研究方式可以被称之为“碎片化”研究，通常只关注个别的基因或蛋白质。而在今天这个
后基因组时代!我们提倡的是一种整体性研究方式!也就是我们所说的系统生物学。
从系统生物学角度来看!生命活动不是由个别生物分子就能够完成的。生物体内各种各样的基因和蛋白质之间通过广泛的相互作用形成了复杂网络! 所有的生理或病理活动都基于这种复杂分子网络的结构和动力学机制之上。对于人类等高级生物来说!生命活动涉及到的不仅是分子层次，而且还有细胞)组织和器官等不同层次。因此我们需要研究的是复杂网络，是不同层次的活动，以及将这些组织在一起的完整的生物复杂系统。
系统生物学不仅是一种新的研究策略，也是未来抗击复杂性疾病的一种新思路。受20世纪生命科学的影响，我们过去医学界的主流在疾病的诊断和治疗方面采用的也是“碎片化”方式。随着人类疾病谱从传染病变成慢性病，我们面临的主要挑战是，我们怎么样才能有效地应对这些复杂性疾病？
我们需要转换我们的策略。从诊断的角度来看!要采用系统性的多因素综合诊断方法。因为复杂性慢性病的发生与发展涉及到多种因素，并且不同的个体有着明显的个体差异，所以我们要利用系统生物学的研究手段，获取足够多的基因、蛋白质、代谢小分子等不同类型的诊断分子标记物，通过数学的方式确定它们之间的关系以及与疾病进程的关系，从而实现对疾病进行整体性的综合判断。从治疗的角度来看，传统的药物研发和治疗主要采用的是“一药靶、一化合物”的单靶标分子的药物策略。然而，由于复杂性疾病的发生与发展都与分子相互作用网络紧密相关，我们需要针对多靶标分子进行系统性的
治疗。
我们更需要转换我们的思维, 慢性病是机体长期使用而导致的功能退化或损伤，这是生命过程中一个自然发生的现象。很难想象这些疾病能够像消灭天花病毒一样被彻底消除。目前人们在系统生物学的指导下，提出了被称为“4P”的健康医学新观念!旨在有效地抗击慢性病（见下图）。
第一个“P”是指“Personalized”——个体，即前面讨论过的个体化医学，包括个体化诊断和个体化治疗。
第二个“P”是指“Predictive”——预测，即预测疾病的发生和发展。重要的是，要将重点放在进行疾病前的早期监测!及时预测你健康状态的变化趋势。
第三个“P”是指“Preemptive”——干预，即对疾病的发生和发展过程进行人为的干预!包括药物干预、营养干预或者是行为干预。对付慢性病的最佳策略应该是对你的健康过程随时进行监控，一旦发现异常变化就要及时采取相应的防护措施，而不是要等疾病已经发生或者发展了才去进行治疗。
第四个“P”是指“Participatory”——参与，即个人并不仅仅是扮演被动的角色，由医生来决定如何进行诊断和治疗，而是主动地参与到对自身健康的认识和维护过程中。
我认为，过去的人类文明社会是以疾病为中心的，即生物学研究和临床医学、医院和医疗保险系统都是围绕着诊治疾病而展开的。而在21世纪，我们需要围绕健康来思考和行动。在新的健康观里，消灭疾病不是主要目的，维护我们身体的健康才是关键。
“4P”健康理念产生的内在驱动力就是要建立一种新型的
“健康医学”，以满足对健康全过程进行监护的需要。
现场问答链接：
问：现在系统生物学在临床上对疾病诊治有什么进展？
吴家睿：系统生物学是一个新兴的学科，目前用于临床可能还不多。但是，很多研究组都在尝试，比方说卫生部的陈竺部长，他领导的研究组就是通过系统生物学的思路来治疗白血病。例如，传统一个中药复方里有三味中药，每一味中药里都有已知的特定化学小分子，他们把这三味中药的三种化学小分子组合在一起，按照多靶标的思路进行治疗白血病的研究。这篇按系统生物学的办法所作的研究论文发在《美国科学院院报》。
问：作为学科来讲的系统生物学主要研究内容是什么？
吴家睿：系统生物学的主要研究对象是生命复杂系统，由于研究对象的复杂性需要采用多种研究技术策略，即将不同研究技术进行整合，包括分子生物学技术、组学技术和生物信息学技术*。但是，如何整合并不是一件很简单的事情，需要发展新的技术和方法来实现系统生物学所追求的整合。
问：现在有很多慢性病，不像以前认为要到老年才会得病，有的会提前，这个用系统生物学怎么解释？
吴家睿：的确如此!我们刚刚说的糖尿病，除了发病数量增加外，还有就是年轻化的倾向。我想这应该是与环境有关系。前面说过，复杂性疾病与环境因素紧密相关，环境不是被动的，环境跟我们有复杂的相互作用。我们现在的饮食从小孩开始就常常不够健康，因此有可能导致糖尿病在年轻的时候就出现。就好比你是一部车子，如果好好地维护能用很长时间，但如果一开始就使用不当，当然很快就会出问题。
问：您说了系统生物学现在的发展，它与中医有什么关系，或者说两者怎么相互作用？
吴家睿：系统生物学的总体思路与中医整体观相一致，都是从整体和系统的角度出发。 现在有一个口号，“中医药现代化”，表明中医药正处于一个转型期，我相信，系统生物学能够在这个转型过程中起到积极的作用。此外，中医药在保障健康和抗击慢性病方面有着重要的作用。我们要用系统生物学研究复杂系统的方法手段，结合中医药讲究整体、注重调理的特色，来研究亚健康以及重大慢性病，逐步实现东西方医学的汇聚。
现场问答链接
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