□杰罗姆·格鲁普曼/文 沈逸尘/译

　　这篇译文讲的是一个事实，而不是一种假想。作者想传递的核心内容是根据人体免疫系统的原理，用人为方法加以干预，以达到调动患者的免疫系统功能，尤其是T细胞功能，最终起到治疗肿瘤的目的。

　　——郭礼和

　　这篇文章的翻译缘起于几年前看到的另一篇译文：《这不是不治之症——恶性淋巴瘤简介》，也缘起于我外婆所得的肺癌。我外婆当时被医生宣判了“死刑”（只剩下两个月生命），但两年过去了，如今她依然健在。而帮助她与癌细胞抗争的，正是本文所要谈及的人体免疫细胞——T细胞。在面对癌症时，有多少人能镇定自若？有多少人明知放化疗即使能治好癌症，也会治掉自己半条命，却别无选择？又有多少人知道除放化疗外，还有一种免疫疗法？我外婆是幸运的，碰到了正确的医生，选择了正确的疗法，我也希望能将这份幸运传递给更多饱受癌症折磨的患者和他们的家人，也希望更多人知道，随着医学的进步，癌症将不再是不治之症。

　　——译者注　　

科利的假说

　　1890年夏，纽约年轻的外科医生威廉姆·科利收治了一名手部患结缔组织癌——肉瘤的17岁女孩伊丽莎白·达希尔。作为阻止癌细胞扩散的最后尝试，科利采用了当时通行的手术方式，对达希尔肘部以下进行截肢。但肉瘤很快再次出现，并大量堆积在她的颈部和腹部。1891年1月，达希尔在家中去世，科利伴其床侧。

　　达希尔的死，令科利十分沮丧。他对纽约医院里的类似病例进行了检索，最后找到了一名从死神魔爪中捡回性命的病人——弗雷德·施泰因，这位从事油漆工作的德国移民，11年前颈部在短时间内长满肉瘤。在4次手术失败后，一名资深外科大夫宣布施泰因已“无药可救”。之后，施泰因脖子和脸上的红斑处突然爆发了一场由链球菌引发的感染，当时并没有与之对应的抗生素，施泰因的免疫系统只能独自对抗这场感染。奇怪的是，在他的白细胞与病菌激烈厮杀的同时，肉瘤也随之缩减为一道无关痛痒的疤痕。施泰因出院时既没有发生感染，也没有明显的癌症症状。科利推断，施泰因体内有一些东西击败了癌细胞。

　　接下来的10年里，科利一直期望重现施泰因的神奇康复。在1997年出版的《血液骚动》一书中，斯蒂芬·S·霍尔描述了科利给癌症患者接种疫苗的过程，首先提取链球菌脓肿，即“良性脓”，然后将其与从微生物上提取的更纯净的细菌进行培养。科利称有几例取得了成功，但医学界权威并没有认可他的方法，因其成果并不能十拿九稳地进行复制。科利的主要批评者，病理学家詹姆斯·尤因认为，新型放射治疗技术是在科学上惟一行之有效的癌症疗法。

　　科利的研究得到了小约翰·戴维森·洛克菲勒（美孚石油创始人约翰·洛克菲勒之子）的资金支持，洛克菲勒是达希尔哥哥的同学，并将达希尔视为自己的“干妹妹”。洛克菲勒同时还资助了尤因的研究项目。科利向洛克菲勒讲述了施泰因奇迹般的康复，尤因则展示了治愈病例的数字——足以让人感受到放疗的威力。最终洛克菲勒选择了尤因，并担任他的科学顾问。洛克菲勒的支持也促成了今天的纪念斯隆-凯特琳癌症治疗中心的诞生，该中心是美国最著名的研究和治疗恶性肿瘤的研究机构之一。

　　人体免疫系统能够担当根除癌症的关键角色——这一概念被遗忘在了角落。科利的假说在那个时代被称之为“自然之轻语”。　

干扰素疗法阶段

　　1971年，尼克松政府发起了一场“抗癌战争”，向美国民众承诺用10年时间攻克癌症。当时很多研究人员认为，癌症是由一种病毒引发的，这种病毒能加快细胞的新陈代谢速度，从而导致细胞出现非正常增殖。而且，他们也已在两栖类、鸟类和哺乳类动物中发现了数百种能引发癌症的病毒。20世纪70年代早期，医学界普遍认为干扰素是治疗癌症的一种可能途径（注：干扰素是一种病毒侵入时动物白细胞释放的抑制病毒繁殖的蛋白质）。1980年，干扰素疗法登上了《时代》杂志的封面。使用干扰素后，实验鼠体内的肿瘤显著缩减，但应用于人体时，干扰素并不能治愈实体瘤，而且黑色素瘤只在极少数情况下对其产生应答。

　　接下来的10年里，其他一些由人体免疫系统应答产生的蛋白质被制成抗癌药物，其中最著名的是白细胞介素-2。1988年，罗纳德·里根的癌症专家组主席——已90岁高龄的石油大亨阿尔曼德·哈默寻求发起10亿美元的抗癌基金，以期在其百岁生日时实现攻克癌症的目标。白细胞介素-2被他吹捧为一种能够治愈癌症的免疫系统增幅剂。然而就像干扰素一样，大多数实体瘤也并不对白细胞介素-2产生应答。

　　在过去的半个世纪里，随着研究人员发现肿瘤中存在能引发细胞异常增殖的基因突变，研究的焦点也转向了肿瘤的基因组。用于阻断这些基因突变的癌症标靶疗法目前已成为癌症治疗的前沿技术。诺华“格列卫”（Gleevec）是首例获得成功的标靶疗法药物，其在治疗慢性髓细胞性白血病时起效迅速，且副作用较少，程度温和。赫赛汀（Herceptin），即人类的抗HER2单克隆抗体，其对HER2过度表达的乳腺癌患者有效——该人群约占所有乳腺癌患者的20%～30%。

　　所有这些进步让科利的生物疗法变得湮没无闻。诺贝尔奖得主、美国国家癌症研究所所长哈罗德·瓦姆斯告诉我，直到最近，“除了单克隆抗体类药物，所有利用人体免疫系统的癌症疗法几无所取之处。医学界也搞不清为什么免疫疗法会没有效果。”然而目前这些对现有免疫疗法不产生应答的癌症患者，却对一种释放人体免疫系统的新型系列疗法产生了显著和出乎意料的应答。科利的疗法突然间成了癌症研究中最有前途的研究方向。2011年3月，美国国家癌症研究所宣布，其将出资组建一个贯穿北美、联合了27家大学和癌症中心的癌症研究网络，以引领免疫疗法的研究。该项目的主管——西雅图弗莱德·哈金森癌症研究中心的麦克·奇弗将其称作加速癌症治疗取得实际成效的一种方式，“所有用于有效免疫疗法的元件都已准备就绪。”　　

T细胞试验初显成效

　　吉姆·阿利森是纪念斯隆-凯特琳癌症治疗中心的肿瘤免疫疗法研究项目主管，他从1978年开始在德州癌症中心担任研究员，并从此开始了自己的职业生涯。在那段时间里，他持有一种观点——T细胞能直接对抗癌症。

　　T细胞是一种强力白细胞，其可以杀灭受到细菌感染的细胞，这种细胞被人体免疫系统视作外来入侵者。人体免疫系统会调用不同种类的白细胞来对抗疾病，中性白细胞和巨噬细胞这类白细胞可以吞噬和嚼碎细菌，T细胞则与之相反，以酶为武器从外部对细菌发动连续攻击。癌症会瓦解免疫系统，产生能引发T细胞迅速变得饥渴、死亡或主动忽视癌细胞的蛋白质。阿利森的研究专注于T细胞为何既无法识别已产生畸变的癌细胞，也不像攻击细菌一样去攻击这些癌细胞。

　　阿利森的研究始于免疫系统是如何对抗疾病的，他使用实验鼠作为研究模型，并充分利用了一个决定性发现：T细胞需要接收两种信号才能有效攻击目标。阿利森说，第一种信号好比“点火开关”，第二种则类似“油门”。当攻击细菌时，T细胞能有效接收两种信号。然而面对癌细胞时，“T细胞无法收到信号发动攻击。”阿利森解释道。

　　到底是什么阻碍了免疫应答？又如何才能有效地激活免疫系统来对抗癌细胞呢？

　　1987年，法国研究人员发现了一种名为细胞毒性T淋巴细胞抗原的蛋白质，即CTLA-4，其突起于T细胞表面。“全球各大实验室为此展开了一场识别其功能的激烈竞赛。”阿利森回忆道。美国百时美施贵公司的一名科学家引用其实验室的研究结果，声称CTLA-4能增强T细胞和免疫系统的活性。而阿利森和一名免疫学家杰弗里·布鲁斯通则通过独立实验所取得的研究结果否定了这一论断。

　　阿利森和布鲁斯通认为，CTLA-4实际上扮演着T细胞“刹车装置”的角色，阿利森还认为可能正是CTLA-4阻止了免疫系统攻击肿瘤。阿利森推测，那些设计用于激活免疫系统的疗法之所以失效，正是因为这些疗法实际上是激活了CTLA-4。他说：“我们必须释放免疫系统，以使其能攻击肿瘤细胞。”

　　阿利森的博士后研究员将癌细胞注入实验鼠的皮下，然后又对其中一些实验鼠注入能封锁CTLA-4的抗体。数周后，带有抗体的实验鼠体内的癌细胞消失。1995年12月初，其中一名研究员将实验数据交给阿利森。实验室当时正准备开始圣诞节休假，但阿利森想要立刻重复实验，所有数据都由他亲自检测。他们把癌细胞注入一组新的实验鼠体内，并有一组不注入抗体的实验鼠作为对照组。一周后，阿利森检测了癌细胞数量。“癌细胞仍在增长，我开始感到失望。之后，在（注入抗体的）半数实验鼠体内，癌细胞仅仅只是看起来停止增长，而对照组实验鼠体内的癌细胞仍持续增长。再然后，前者体内的癌细胞开始减少，并最终消失。”阿利森补充道，“这直接证明了我们最初的假设，该疗法对各种癌症都行之有效。”

　　接下来的两年里，在继续进行小鼠实验的同时，阿利森也接触了一些制药和生物科技公司，以寻求帮助研发用于患者的治疗方案，但他每次都失望而归。人们对免疫学和免疫疗法的成见很深。

　　阿利森还了解到，百时美施贵公司已提交了一份认定CTLA-4可激发T细胞增长的专利申请。“如果该专利获批，你就再也别想将能封锁CTLA-4的抗体注入癌症患者体内了，因为这会让事情变得更糟。”阿利森说。他执着地企图说服业界大佬们百时美施贵是错的。最后，他说服了一家名为美达莱（Medarex）的小公司为其研究提供资金支持。　　

艰难的人体试验

　　在2001年首次开展的人体试验中，美达莱引入了恶性黑色素瘤患者，这是因为在使用干扰素和白细胞介素-2等基于人体免疫系统的疗法中，恶性黑色素瘤是廖廖几种偶尔产生应答的肿瘤之一。在初步研究中，患者接受了CTLA-4抗体注射，与之前的小鼠实验一样，患者体内的癌细胞在几周内持续增长，之后有少数肿瘤出现缩减。2004年，百时美施贵与美达莱建立合作伙伴关系，共同研发免疫治疗药物。而在随后的试验中，抗体注射12周后出现了负面影响——很多肿瘤变得更大，而且在一些患者体内还出现了新的病变。辉瑞制药也测试了一种CTLA-4抗体，得出结论是该抗体无效。人体试验被迫提前中断。

　　然而在百时美施贵试验停止的数月后，参与试验的一些临床医生（包括纪念斯隆-凯特琳中心的杰达·沃尔克霍克和波士顿达纳法伯癌症研究所的斯蒂芬·霍迪发现，患者体内的肿瘤不是停止增长，就是出现缩减。沃尔克霍克和他的同事说服百时美施贵记录数年后的患者总存活率。（由于判断化疗药物有效率的已有指标是基于用药的第一个月，所以百时美施贵的试验被认为是失败了。）

　　“这是一次大胆的尝试，”阿利森说，“因为这变成了一项长期研究。”2010年6月，研究结果被呈送给美国肿瘤临床学会的年度会议。尽管试验用药只让患者的寿命中位数延长了4个月，但有近四分之一参与试验的患者多活了两年时间，而这些患者之前被认为只能活7个月。“这是一种不同于任何你所知道的药，”阿利森说，“你不是在对付癌细胞，而是在治疗免疫系统。而且这是在恶性黑色素瘤晚期患者的随机试验中，绝无仅有的首例显现出生存益处的药物。”

　　阿利森的研究成果让癌症专家为之震惊。2011年12月，《自然》杂志发表了一篇评论文章指出，CTLA-4抗体“为黑色素瘤患者——尤其是对那些只有极少存活机会的晚期患者——带来了真正的希望。更广泛的用途是，其通常能为癌症免疫疗法提供明晰的临床确诊。”

　　“需谨慎使用‘治愈’一词，因为一些患者的体内仍有残余肿瘤，”阿利森说，“但这没有关系，因为他们体内的癌细胞没有继续增长。而在其他患者体内，肿瘤只是突然出现，然后消失。所以，这种药令肿瘤变成了一种慢性病，而非死亡判决书。”　　

黑色素瘤治愈实例

　　2003年秋天，22岁的莎伦·贝尔文在婚礼前一周的体检中，查出了黑色素瘤，并已扩散至她的脑部。在纪念斯隆-凯特琳中心接受了一段时间的放疗后，医生给贝尔文注射了白细胞介素-2，以激活她体内的T细胞。但这些治疗的结果并不理想，此时，沃尔克霍克向贝尔文推荐了仍处于实验阶段的CTLA-4抗体疗法。“由于这是实验疗法，谁也没有把握，我不得不告诉我丈夫，如果这个疗法还不起效，那我真的是时日无多了。”贝尔文回忆道。“沃尔克霍克给了我一份厚厚的知情同意书，上面列出了该疗法所有可能存在的副作用。我连一页都没看，就在末尾签字并对他说：开始吧。”

　　在通过静脉注入CTLA-4抗体后，贝尔文出现了剧烈反应：免疫系统在攻击她的甲状腺的同时，令她浑身颤抖，不停地出着冷汗。“我想我快死了。”她回忆道。经过每三周四个疗程的治疗后，贝尔文去做了一次扫描，结果让她和医生都异常鼓舞：大部分肿瘤都明显缩减。

　　“自从那次后，我每次去做扫描，结果都显示肿瘤在缩小。”贝尔文说。8年后的今天，她一直没有出现癌症复发的迹象。

　　虽然贝尔文的病例非比寻常，但其反驳了流行的概念——激发免疫系统是治疗癌症，并免遭放化疗副作用之苦的“天然”途径。事实上，当T细胞被激发至能杀灭癌细胞的水平时，它们同时也会对人体正常组织带来附加伤害。“这是一把双刃剑，要想激发免疫系统有效的对抗癌细胞，就得付出一定的代价。”由于贝尔文的甲状腺在治疗过程中被破坏，目前她需要注射替代激素。

　　美国国家肿瘤研究所外科手术主任史蒂文·罗森伯格曾在白细胞介素-2的研发中担当了重要角色，他也推动了CTLA-4抗体的一些早期研究。罗森伯格指出，在（使用CTLA-4抗体）治疗过程中，患者的肠道通常会出现严重炎症。“如果不迅速对这些患者使用皮质醇，他们将会死亡。”

　　“肿瘤学领域的大门几乎对所有人敞开。”罗森伯格告诉我。他很高兴看到贝尔文这样的患者能够痊愈，但他对类似疗法的长期效果持谨慎态度。“虽然患者随访的时间不长，但我相信CTLA-4抗体将治愈一些黑色素瘤患者。不过除非所有可检测到的癌细胞都消失了，否则肿瘤最终仍会长回来。”他说。　

免疫疗法的进化

　　罗森伯格在免疫疗法的另一项技术——“继承性细胞转化”的研究上走在了前列。该技术的原理是：从患者肿瘤细胞中取出T细胞，然后给予类似白细胞介素-2这样的免疫刺激，激发其自我繁殖，再将这些T细胞回注患者体内。在国家肿瘤研究所使用继承性细胞转化疗法治疗黑色素瘤的最近3次试验中，25名患者中有9人完全康复，且康复时间超过5年。在整个试验中，有5名较早接受CTLA-4抗体治疗失败的患者正处于康复阶段。

　　罗森伯格认为，黑色素瘤与免疫系统有着独特的联系：黑色素瘤细胞发生的突变越多，T细胞越容易将其识别为外来入侵者。这种特性更有利于免疫疗法的发展。“但这种能够自我增强的免疫应答并没有出现在其他类型的癌症中。”他说。“每年有60万美国人死于癌症，我们需要能治疗常见癌症的疗法。”

　　“目前，我们在继承性细胞转化上已取得了显著进步。”罗森伯格说，“但还没到大范围推广的地步。”该疗法只能为每个病人单独设计治疗方案，这使其价格非常昂贵，对制药公司来说价值也不大。由于罗森伯格的研究仍处于实验阶段，其研究工作得到了数家基金的联合资金支持。当然，这些疗法的定价最终会依照其能弥补传统疗法多少损失而定。对于目前很多无法痊愈的癌症患者来说，虽然新疗法会花上数十万美元，但可能仍比他们花在化疗、住院和临终护理上的钱要少。

　　但杰达·沃尔克霍克主张，常见肿瘤可能无需采用继承性细胞疗法治疗。他提到了免疫疗法中的三个“E”：根除 （elimination）、平衡（equilibrium）和逃脱（escape）。所有疗法的目标都应是彻底根除癌细胞，“但我们需要考虑免疫系统的平衡，在这种平衡状态中，虽然仍存在癌细胞，但它们并不生长或扩散。”沃尔克霍克说。在经历了几十年临床上的挫折和失败后，大部分科学家都不敢妄断免疫疗法将能够完全治愈多数癌症患者。肿瘤细胞已通过自身变异逃脱了放疗、化疗和标靶药剂的攻击，免疫疗法可能也不能免俗。

　　虽然CTLA-4仍是大部分研究的焦点，但科学家目前已识别出至少5种其他类型的T细胞抑制物。初始研究表明，对这些抑制物的定向疗法能杀灭一些最致命的肿瘤细胞——包括肺癌和肠癌。耶鲁大学的肿瘤学家马里奥·斯诺尔领导开展了一项临床试验，使用抗体定向作用于其中一种抑制物——PD-1蛋白质。“我相信未来我们能够为患者单独定制免疫治疗方案。”斯诺尔说。医生将检查患者体内肿瘤的特性，然后施以合适的抗体。

　　2011年3月25日，由CTLA-4抗体制成的药品Yervoy经美国食品药品监督局（FDA）批准上市，用于治疗黑色素瘤。这是免疫疗法的一次胜利，也是迈向治愈癌症的一大步。而对免疫疗法的研究也揭示了我们在理解癌细胞变异上能走多远，这种变异使得癌症成为最复杂多变的疾病。“癌症治疗的未来将取决于细致的抗体组合、不同的抗体选择，可能还有标靶疗法。”沃尔克霍克告诉我，“但是，没有哪一种药能够包治百癌。”