幽门螺杆菌的发现 —掀起对胃和十二指肠病认识的革命

来源:《生命科学今昔谈》编辑录入:张建福 供稿 2020/5/20 19:57:31 119

消化性溃疡,包括胃溃疡和十二指肠溃疡,是一种常见的遍布世界的慢性消化系统疾病。它们的发生一向被认为是攻击因子如胃酸和胃蛋白酶与胃 黏 膜保护机制之间的不平衡所致。 Sehwarz 的名言无酸则无溃疡,成为将近一个世纪以来西方医学界制服溃疡的指导思想和治疗原则。在日常生活中,应激、食物、吸烟、饮料以及其它因素引起的胃酸分泌增加,被认为是引起大多数溃疡的原因 。 无论是内科用药还是外科手术(包括胃大部切除术和胃迷走神经切断术),都以制酸为主。在溃疡研究上,中心方向也是以发展能够抑制胃酸分泌的药物为目标。这种努力曾经取得重大成就,特别是近年来发展的一系列组胺 H 2 受体阻断剂,如西米替丁( cimetidine )、雷尼替丁( ranitidine )等,已用于治疗 90% 的溃疡病 ; 但这些药物并不理想,它们能使溃疡愈合,但不能根治。当停药后溃疡的复发率很高,例如, 8 周后有 80% 复发, 2 年内的复发率可高达 100% 。这说明根治溃疡病问题还远未解决。

  1982 年 4 月,西澳大利亚皇家医院的年轻住院医师马歇尔( Barry J. Marshall )和病理学家瓦伦( J. Robin Warren )偶然从一位慢性活动性胃炎患者的胃窦 黏 膜切片中,发现了一种螺旋形细菌新种。后来又从 100 位同类患者的胃 黏 膜切片中发现 58 位有这种细菌。他们试图培养这种细菌,虽多次失败,但最后还是繁殖成功。他们观察到,这种细菌存在于几乎全部患有慢性活动性胃炎和消化性溃疡病人的胃壁中。这种新发现的细菌原先命名为幽门弯曲菌( campylobacter pylori ),以后根据其形态、生化等特点,正式更名为幽门螺杆菌( helicobacter pylori )。

  关于细菌产生溃疡的观点,其实早有报道。早在 1892 年就有人提出在胃内存在有螺旋形细菌,但在用胃组织进行细菌培养的尝试中都失败了,曾被认为是活组织在检查时被污染所致。通常认为,由于胃内的酸度、 黏 液层以及其他因素的作用,胃内不适合于细菌生长。所以,马歇尔等的上述工作,一开始就遇到很大的阻力。他们提出的论文,权威的《英国医学杂志》没有接收。 1983 9 月在比利时召开的微生物学学术会议中,大多数与会者都不相信他们的发现。这使马歇尔受到很大打击 。 他决心在自己身上做试验。他将幽门螺杆菌混在肉汤中喝进自己肚里, 72 小时后,他感到胃痛、呕吐、睡不着觉。他终于体验到急性胃病患者的痛苦心情。几天后,他将铋剂(文献上早有报道用铋制剂来治疗胃溃疡)和抗生素合用,治好自己的胃痛。这一病例经胃窦组织活检,被确定为胃炎。

  尽管如此,马歇尔等的工作还是得到一些临床专家的认可,例如美国休斯顿就有几家医学机构进行这项研究。他们将雷尼替丁、四环素和灭滴灵( metronidazole )以及铋制剂合并应用 2 周,发现十二指肠溃疡患者的复发率仅为 12% ,而胃溃疡患者的复发率仅为 13% 。对比之下,单用雷尼替丁治疗的十二指肠溃疡患者的复发率高达 95% ,而胃溃疡患者的复发率也高达74%

  近年来,幽门螺杆菌的研究已成为国际上医药卫生界的一个热门课题,已出版专著数册,国际专题会议数次,每年发表的论文一千余篇。美国国立卫生研究院( NIH )还于 1994 2 月召开了专家小组会议,高度评价了马歇尔等的重要发现,对幽门螺杆菌在消化性溃疡中的作用,形成了一致意见,明确了幽门螺杆菌的感染与消化性溃疡密切相关,并与胃癌也有关联,从而把治疗溃疡疾病的战略由制酸转变为根除幽门螺杆菌的感染。现在已有人提出:无幽门螺杆菌的感染则无溃疡。这真是一次革命性变化。马歇尔的星星之火,已形成了燎原之势!有鉴 于 此,马歇尔和瓦伦两位科学家荣获了 2005 年诺贝尔生理学和医学奖。

目前对于幽门螺杆菌的流行病学、微生物学的研究以及与慢性胃炎、胃十二指肠溃疡、胃癌的关系等有了许多的了解。

  幽门螺杆菌的流行很广泛,遍布于全世界,成为人类最普遍的细菌感染之一。全球有过半数 40 岁以上的人都感染有此菌。且一个人一旦感染了它,几乎一生都保持感染。在发达国家中,年龄在 2060 岁的人群,感染率为 40%50% ;而在发展中国家的成人,感染率竟达 60%80% 。而且,此菌的流行随年龄的增长而增长。在发展中国家, 10 岁健康儿童的感染率约为 10% ,但常在 10 岁前即发生;这比发达国家儿童的感染要早约 10 年。幽门螺杆菌存在于唾液、胃液、胃黏膜以及粪便中。此菌的传播途径最可能的是粪便和口腔的接触,呼吸和说话时的飞沫传播可能也是重要的传染途径之一。按中国习惯用筷子夹食餐桌上共享的菜肴,其幽门螺杆菌流行率也高于相对的不用筷子的分食者。

  幽门螺杆菌是一种具有 S 形或螺旋形体态的革兰氏阴性杆菌,有46 条单极鞭毛,能作螺丝锥状的弯曲运行。它在氧中或长时间培养液中能形成球形,这种形式被认为是处于一种蛰伏状态,能帮助它在不利条件下生存下来。此种菌在 30 ℃ 42 ℃时生长极差,它的最适 pH 是中性的,在 pH3.0 的培养液中迅速死亡。它主要栖居在胃窦部,也见于十二指肠和胃体部。

  由于幽门螺杆菌具有鞭毛和弯曲结构,能使它在高度黏稠的液体中运行,从而很快地通过胃腔的酸性环境,自由地穿透胃 黏 膜表面的黏液层而 黏 附并栖居于胃上皮表面的中性环境中。此菌可能通过菌体上存在几种黏附素(adhesin)分子的介导,而与黏液分泌细胞结合。此外,在胃黏膜上皮细胞上可能存在对此种螺杆菌有高度亲和力的受体。

  研究资料表明,幽门螺杆菌是所有胃和十二指肠疾病的祸首,它的感染是造成胃炎、胃溃疡、十二指肠溃疡、功能性消化不良以及胃癌的病因。

  产生胃炎的正常志愿者以及用此菌造成的动物模型实验发现,在慢性非特殊性胃炎患者,其炎症主要在胃窦部,此菌的感染率为 70%100% 。萎缩性胃炎的病人 44%97% 有此菌感染。现有的证据表明,螺杆菌感染与胃炎之间存在强烈的因果关系。

  已有很强的证据提示,幽门螺杆菌与消化性溃疡发生有密切的关系。幽门螺杆菌是十二指肠溃疡形成和复发的产生原因,在十二指肠溃疡患者胃中几乎100% 可检出此菌。如上所述,此菌与慢性胃窦胃炎的关系极为密切,而十二指肠溃疡患者也常伴有慢性胃炎,且后者被普遍认为是十二指肠溃疡的危险因素。临床观察到,根除此菌后可使十二指肠溃疡的愈合率增加以及复发率明显降低;幽门螺杆菌的感染在胃溃疡的形成中也有重要作用,但不如此菌与十二指肠溃疡那样密切。在成年胃溃疡患者中,大约平均有 70% 有此菌感染,根除此菌能加速胃溃疡愈合并降低其复发率。

  目前只有中等的流行病学证据认为,幽门螺杆菌与胃癌有关。由于此菌可在胃内形成的菌落短则几年,甚至几十年,长期存在的慢性炎症可使发生胃癌的危险性增加 312 倍。因此设想,幽门螺杆菌可能是产生胃癌的病因之一,此外,如环境、饮食、遗传等因素,都参与慢性胃炎的发展与胃癌的形成。临床上也发现,胃癌可发生在无幽门螺杆菌的病人,相反,大量的此菌感染者并不一定发展为胃癌,这说明胃癌的产生机制与幽门螺杆菌的关系尚不明确。

  关于幽门螺杆菌的致病机制已有许多的研究。一些学者设想,此菌对胃、十二指肠的损伤是由于减弱了黏膜局部的防御机制所致。螺杆菌的感染明显地改变并损害了黏液层、上皮细胞、胃血流以及胃泌素细胞和生长抑素细胞的功能。这些变化被认为是细菌产生的多种酶,如尿素酶、蛋白酶、脂肪酶和磷脂酶,以及细胞毒素 A ,加之胃肠黏膜长期的慢性炎症,这些因素均可破坏胃肠黏膜的结构和生理的完整性,从而导致 H + 向黏膜反流,引起组织损伤。目前,幽门螺杆菌是引起胃黏膜炎症和降低其细胞保护作用的主要因素已被公认。

  幽门螺杆菌感染的治疗:自幽门螺杆菌发现至今二十余年来的经验证明,许多消化性溃疡是此菌感染的结果,是传染病,用抗菌药治疗是可以根除的。不过目前还没有形成理想的根治幽门螺杆菌的方案。单一抗生素虽在离体实验中对此菌敏感,但在体内应用,常因其很快从胃中排出,不能在胃表面黏液层内达到有效浓度,故效果不佳,且很快出现耐药性,是不可行的。

  现时在临床应用的多是铋制剂(胶体次枸橼酸铋和胶体次水杨酸铋)和抗生素合用。铋剂既能在胃中与黏液结合,还有细胞保护和杀菌作用。目前国际上推崇三联疗法。此种疗法是将铋剂与羟氨苄青霉素( amoxicillin )及灭滴灵( metronidazole )合用,效果很好,也有人用四环素代替上述三联中的羟氨苄青霉素,对此菌的根除率接近 90% 。二联疗法也有人应用,如用奥美拉唑( omeprazole )和羟氨苄青霉素治疗,根除率可大于 80%

(以上内容主要摘自王志均编著《生命科学今昔谈》一书有关篇章,并作适当增删)

                                                                                     (张建福 供稿)     (马传)

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