内分泌系统与神经、免疫系统的功能联系

来源：生理学（第7版）人类史话与知识拓展编辑录入：LI 2020/5/12 15:57:56 261

      自从 1928 年 Ernest Scharrer 发现硬骨鱼下丘脑的神经细胞具有内分泌细胞的特征，并最先提出 神经内分泌 （ neuroendocrine ） 概念后，启发了有关领域研究的新思路。随后众多 的 研究逐渐证实了神经系统与内分泌系统活动联系紧密。近二十余年 来 ，分子生物学技术以及免疫学的迅速发展，又促使人们发现神经、内分泌和免疫系统能够共享某些信息分子和受体，都通过类似的细胞信号转导途径发挥作用，这又使人们意识到机体还存在一个调节系统——免疫系统。 Besedovskyn 于 1977 年最先提出 神经 - 内分泌 - 免疫网络 （ neuroendocrine-immune network ） 的概念。三个系统各具独特功能，相互交联，优势互补，形成调节环路（图 1 ）。这个网络通过感受内外环境的各种变化，加工、处理、储存和整合信息，共同维持内环境的稳态，保证机体生命活动正常运转。 

一、神经 - 内分泌 - 免疫网络的物质基础

       神经、内分泌和免疫三大调节系统以共有、共享的一些化学信号分子为通用语言进行经常性的信息交流，相互协调，构成整体性功能活动调制网络。内分泌、神经和免疫系统组织都存在共同的激素、神经递质、神经肽和细胞因子（ cytokine ），而且细胞表面都分布有相应的受体。大部分在脑内发现的神经肽和激素同时也存在于外周免疫细胞中，而且结构和功能与神经 、 内分泌细胞的完全相同。再如，淋巴细胞和巨噬细胞等存在生长激素（ GH ）、促肾上腺皮质激素（ ACTH ）受体和内啡肽受体等，胸腺细胞也分布有生长激素释放激素（ GHRH ）、催乳素（ PRL ）等受体。利用组织化学、放射免疫自显影等技术证实，无论在基础状态下还是诱导后，脑组织中都存在多种细胞因子的受体或相应的 mRNA 。中枢神经系统也存在白介素和干扰素等细胞因子。在正常情况下，内分泌系统就存在一些细胞因子，而且经诱导后还可以产生许多细胞因子。

二、内分泌系统与神经系统的关系

      下丘脑是神经内分泌活动的重要枢纽，与感觉 传 入和高级中枢下行通路间都有广泛的联系，途经的信息都有可能经下丘脑引起反应，如精神紧张可使皮质醇分泌增加，焦虑引起闭经，对生殖道的机械刺激可引起排卵等。集中分布在下丘脑的 神经分泌细胞 （ neurosecretory cells ） 更是直接受神经活动影响，将中枢活动的电信号转化为激素分泌的化学信号。下丘脑释放的神经肽可通过垂体门脉系统调节腺垂体的内分泌活动，腺垂体细胞也直接受神经的支配与调节。这些活动有助于在外环境变化时内分泌系统反应的高级整合，如 CRH - ACTH - 皮质醇轴在应激反应中的激活。

       几乎所有内分泌腺都受自主神经支配。肾上腺髓质分泌直接受交感神经节前纤维的控制；甲状腺 、 胰岛以及胃肠内分泌细胞等的功能活动无不受自主神经支配调节。

       激素也能影响中枢神经系统的功能，如行为、情绪、欲望等。广泛存在于中枢和周围神经系统中的多种激素参与调制神经信息的传输，使神经调节更加精确和完善。如中枢神经系统内广泛分布的 TRH 参与如抗抑郁、促觉醒、促运动和升体温等活动的神经调节 ； 糖皮质激素对交感神经末梢释放去甲肾上腺素 引起的 缩血管效应 具有 允许作用。有些激素可调制突触传递， 如 血管紧张素 Ⅱ 可 促进交感神经末梢释放甲肾上腺素 以 加强血管收缩；前列腺素 E 2 和前列腺素 I 2 则起抑制作用，并降低血管平滑肌对甲肾上腺素和血管紧张素 Ⅱ 的敏感性。

三、内分泌与免疫系统的关系

       早期实验发现，部分切除垂体可引起胸腺萎缩。大量实验都从不同角度提供了内分泌与免疫系统之间复杂关系的证据。免疫系统是机体应对细菌、病毒、肿瘤及其它抗原刺激发生反应的调节系统。在机体受到相应刺激时，激活细胞或体液中介的免疫反应，使免疫细胞分泌细胞因子和肽类激素等，并作用于下丘脑，影响下丘脑神经激素以及垂体激素的分泌。细胞因子也可直接刺激垂体、甲状腺、胰腺、肾上腺和性腺等，调节这些内分泌腺体的分泌活动。免疫细胞也能释放与下丘脑和垂体相同的肽类，如 ACTH 等同样能刺激肾上腺糖皮质激素的释放，参与应激发生时的负反馈调节效应，防止免疫反应过强。胸腺素 a 1 也能刺激垂体，提高 ACTH 和皮质醇的水平； 单核 - 巨噬细胞分泌的白介素 - 1 （ IL-1 ）不仅能活化 T 淋巴细胞，还能刺激下丘脑 CRH 释放，进而使血液 ACTH 水平升高，维持皮质醇的高速分泌；刺激胰岛 B 细胞分泌胰岛素等。

       激素可在不同水平直接或间接调制免疫功能。多数激素具有免疫抑制作用，能使淋巴细胞的增殖力减弱、减少抗体生成和抑制吞噬功能等，如生长抑素、 ACTH 、糖皮质激素、性激素、前列腺素等，都属于免疫抑制激素。但血液中少量的糖皮质激素却能刺激淋巴细胞增生以及抗体的合成等，而起到免疫增强作用。 TRH 刺激 T 细胞释放 TSH ，进而促使 B 淋巴细胞产生抗体。少数激素具有免疫增强作用，如生长激素、催产素、催乳素、甲状腺激素、 b - 内啡肽、 TRH 和 TSH 等促进淋巴细胞的增殖力，使抗体生成增加，还可使巨噬细胞活化，吞噬能力增强。特别是生长激素具有广泛的的免疫增强作用，几乎促进所有免疫细胞的分化，并增强它们的功能。因此，生长激素缺乏会导致机体免疫功能减退。

  尽管基因敲除小鼠实验提示，许多激素在免疫调制中并非必需，但对细胞在应激刺激中的反应却有重要意义，其中也包括免疫系统。

四、神经系统与免疫系统的关系

       Ader 等 在 1975 年发现，动物的免疫反应可形成条件反射，这是中枢神经系统作用于免疫系统的直接证据。如条件反射可延长患自身免疫性疾病小鼠的寿命。对于人，个性和情绪能改变免疫系统对疾病的易感性。焦虑、恐惧、孤独等不良心理刺激可造成机体免疫功能降低，这表明高级中枢对免疫功能的调节作用。相反，条件反射还可引起免疫增强的效应。中枢神经系统中的神经分泌细胞和胶质细胞能产生细胞因子和补体等免疫活性物质，在丘脑、下丘脑、海马、嗅球等许多脑区均发现免疫活性物质。

       免疫器官都受自主神经支配。如支配胸腺的交感神经具有促进胸腺细胞发育、 T 细胞成熟等作用。实验表明，交感与副交感神经对免疫反应的调节 可 分别产生抑制性和增强性效应。

       中枢神经不同脑区的损伤都可能影响免疫功能。如大面积损毁小鼠左侧大脑皮层后， T 细胞数量和反应性降低， NK 细胞活性降低，但对 B 细胞和巨噬细胞 则 无影响；右侧大脑皮层可能通过调节左侧大脑皮层的传出信号，起到相反的作用 ， 表明大脑皮层对免疫反应 具有 整合作用。如损毁背侧海马或杏仁复合体可导致脾细胞和胸腺细胞数量一过性增加 和 刀豆球蛋白 A （ ConA ）诱导的 T 细胞增殖反应增强。下丘脑不同部位的 毁 损对免疫功能影响也有差异，若为前部 毁损 可导致有核脾细胞和胸腺细胞数量减少， ConA 诱导的 T 细胞增殖反应下降以及 NK 细胞活性下降等；若为中部 毁损 可导致 T 、 B 淋巴细胞数量减少；若为后部 毁损则可 导致 T 辅助细胞 /T 抑制细胞比例的下降，还能增强肿瘤生长。损毁脑干不同部位对胸腺组织以及免疫反应 也 都有不同的影响。

       免疫对神经系统的作用主要通过细胞因子实现。①免疫细胞产生的细胞因子等，在调节免疫系统自身功能的同时也调节神经内分泌系统的功能；②神经元存在细胞因子受体，如 IL-2 受体大量分布在海马、小脑、下丘脑和大脑皮质；③淋巴细胞可通过血 - 脑屏障，在中枢神经系统内发挥免疫监视作用。

       神经 - 内分泌 - 免疫网络的正常运行对机体内环境稳态和免疫防御功能具有重要意义。三者之间的调节环路基本上可分长环反馈和短环反馈两种形式。长环反馈指免疫系统受到的刺激导致免疫源性介质释放，后者再作用远处的神经内分泌组织，并影响其功能。该环路中存在很多相关轴系，如下丘脑 - 垂体 - 肾 上腺（性腺，甲状腺） - 免疫系统轴等。已证实介导长环反馈环路相互作用的最重要的细胞因子为 IL-l 、 IL-6 等。短环反馈为局部的相互作用，是指免疫源性介质和神经内分泌因子在被释放的组织和器官内以旁分泌和自分泌 的 方式相互影响。

（王卫国 供稿）（马）